REVIEW           

Actinobacteria: Source of antifungal secondary metabolites for agricultural sustainability

Actinobacterias: Fuente de metabolitos secundarios antifúngicos para la sostenibilidad agrícola

Harold Alexander Vargas Hoyos 1 * ; Cristian David Grisales Vargas1 ; Daniel Osorio Giraldo1

María Alejandra Villamizar Monsalve1 ; Juan Camilo Arboleda Rivera1 ; Ana María Mesa Vanegas2 **

1 Programa de Estudio y Control de Enfermedades Tropicales (PECET), Universidad de Antioquia, Calle 67 N° 53, 108, Medellín, Colombia.

2 Grupo AgroBiotecnología, Instituto de Biología, Instituto de Química, Facultad de Ciencias Exactas y Naturales, Universidad de Antioquia, Calle 67 N° 53, 108, Medellín, Colombia.

* Corresponding author: harold.vargas@udea.edu.co (H. A. Vargas Hoyos).

** Corresponding author: amaria.mesa@udea.edu.co (A. M. Mesa Vanegas).

Received: 22 January 2025. Accepted: 25 March 2025. Published: 14 April 2025.

Abstract

There is a need for new alternative sources of exogenous antifungals to replace those currently used in agriculture. Actinobacteria are gram-positive bacteria with a wide variety of secondary metabolites, which produce around two-thirds of all naturally occurring antibiotics in current clinical use, as well as many anticancer, anthelmintic and antifungal compounds. Consequently, these bacteria are of great importance for agricultural biotechnology, since they can be produced and applied in fields that do not promote resistance among fungi that attack plants. This review presents the research carried out regarding the identification of metabolites with fungal properties, highlighting the main species involved in the production of metabolites that are being used or could be explored in agriculture as bioproducts to promote plant health and sustainability. This review expands knowledge for future research focused on the fields of genomics, proteomics, metabolomics, synthetic biology, and ecology for the investigation of novel antimicrobial compounds to combat antifungal resistance and develop more environmentally friendly bioproducts.

Keywords: actinobacteria; metabolite production; agriculture; sustainability.

Resumen

Existe la necesidad de nuevas fuentes alternativas de antifúngicos exógenos para reemplazar las que se emplean actualmente en la agricultura. Las actinobacterias son bacterias grampositivas con una extensa variedad de metabolitos secundarios, las cuales producen alrededor de dos tercios de todos antibióticos de origen natural en uso clínico actual, así como muchos compuestos anticancerígenos, antihelmínticos y antifúngicos. Como consecuencia, estas bacterias son de gran importancia para la biotecnología agrícola, ya que pueden producirse y aplicarse en campos que no promueven resistencia entre los hongos que atacan a las plantas. Esta revisión presenta las investigaciones realizadas en cuanto a la identificación de metabolitos con propiedades fúngicas donde se destacan las principales especies involucradas en la producción de metabolitos que se están utilizando o podrían explorarse en la agricultura como bioproductos para promover la salud y la sostenibilidad de las plantas. Esta revisión amplia los conocimientos para futuras investigaciones centradas en los campos de la genómica, proteómica, metabolómica, biología sintética y ecología para la investigación en nuevos compuestos antimicrobianos para combatir la resistencia a los antifúngicos y desarrollar bioproductos más compatibles con el ambiente.

Palabras clave: actinobacterias; producción de metabolitos; agricultura; sostenibilidad.

DOI: https://doi.org/10.17268/sci.agropecu.2025.023

Cite this article:

Vargas Hoyos, H. A., Grisales Vargas, C. D., Osorio Giraldo, D., Villamizar Monsalve, M. A., Arboleda Rivera, J. C., & Mesa Venegas, A. M. (2025). Actinobacterias: Fuente de metabolitos secundarios antifúngicos para la sostenibilidad agrícola. Scientia Agropecuaria, 16(2), 307-326.

1. Introducción

En la mayoría de los cultivos a nivel mundial se uti­lizan productos químicos como fungicidas, los cuales son la principal fuente de contaminantes en los suelos agrícolas (Kim et al., 2024; Srivastava et al., 2017). El efecto antropogénico sobre estos pro­cesos puede resultar en su acumulación en el suelo y la absorción de estos compuestos por animales, plantas y humanos (Nagajyoti et al., 2010). Este tipo de agricultura es cada vez más insostenible debido a la presión ejercida a través de los mercados inter­nacionales como a través de los organismos regu­ladores en la producción de alimentos libres de sus­tancias químicas, sumado al hecho que, existe un creciente problema de resistencia a los plaguicidas que están forzando a la industria de alimentos a buscar alternativas diferentes en el uso de los agro­químicos (Boubekri et al., 2022; Mazid S, 2011; Uri, 1998). Aunque el impacto ambiental y los efectos toxicológicos de los fungicidas se han minimizado, aún permanece el hecho de que la mayoría de los fungicidas utilizados también podrían afectar otros organismos (Schaaf et al., 2016). Actualmente, el control y la conservación biológica con el uso de biofungicidas, bioinsectisidas y biopesticidas están siendo empleados en nichos estrechos de la agri­cultura y son generalmente eficaces con una com­prensión del sistema biológico y de sus limitaciones. Los fungicidas más comunes son los derivados aro­máticos como el o-fenilfenol, el Diclorán y el Cloro­talonilo que se aplican en los cultivos en superficie y se usan como protectores de semillas evitando que los hongos penetren en las plantas. Por otra parte, están los fungicidas protectantes que tienen como ingrediente activo Mancozeb (etilen-bisditiocarbamato de manganeso + Zn, (maneb®, mancozeb®, metiram®, propineb®, thiram®, ziram® y zineb®) y sistémicos a base Metalaxyl (EPA, 2024; Jaramillo, 2003).

Frecuentemente se emplean productos químicos dependiendo de las condiciones ambientales y el estado del cultivo (Gachango et al., 2012). Esta inversión representa entre el 8% y el 12% de los costos de producción totales (Díaz et al., 2003). No obstante, estos productos no ga­rantizan la exitosa erradicación del agente etioló­gico, dado que, pequeñas poblaciones del pató­geno pueden sobrevivir por diferentes razones como: aplica-ciones deficientes o inadecuadas del fungicida, individuos de la población que son me­nos sensibles y no pueden ser controlados, o inócu­los procedentes de cultivos vecinos (Jaramillo, 2003). Considerando este panorama, se necesita con urgencia desarrollar soluciones transitorias para mejorar los sistemas de cultivo con resiliencia al estrés causado por plagas, enfermedades, fluc­tuaciones climáticas y factores socioeconómicos mediante la participación de asociaciones y mercados apropiados para mejorar los medios de vida e incentivar la protección de la biodiversidad y los recursos naturales (FAO, 2024).

Actualmente, existe un incentivo en la investigación para aumentar la producción de alimentos y prote­ger los recursos naturales, la biodiversidad y el me­dio ambiente. Entre los diversos programas se en­cuentra el control biológico, destacando el uso de algunos productos basados principalmente en for­mulaciones que contienen hongos y bacterias (Zeng et al., 2012). Estos microorganismos presen­tan características fisiológicas y bioquímicas desta­cadas para satisfacer las demandas agrícolas actua­les. Existen varios productos distribuidos comercial­mente cuyos principios activos se pueden clasificar como Agentes de Control Biológico (BCA) (Velivelli et al., 2014). Los agentes de biocontrol participan en la protección del ataque de fitopatógenos por medios físicos como el micoparasitismo y la com­petencia por el espacio, y bioquímicos como la an­tibiosis, la producción y liberación de enzimas líticas y compuestos del metabolismo secundario (Zhang et al., 2016; Jiao et al., 2021). Estas características son deseables en el plano rizosférico de cualquier cul­tivo por lo que se consideran fundamentales en el manejo de diversos problemas fitosanitarios. Entre los BCA se destacan las actinobacterias, uno de los filos bacterianos de mayor distribución en la natu­raleza (van Bergeijk et al., 2020; Oyedoh, 2023). Este filo está involucrado en muchos procesos bio­lógicos donde se destaca el control de fitopatóge­nos y promoción del crecimiento vegetal en plantas (Zheng et al., 2019). Sus mecanismos biosintéticos apoyan su adaptabilidad en diferentes ecosistemas y les brindan ventajas para la producción de com­puestos biológicamente activos (Nagpure et al., 2014).

La presente revisión tiene como objetivo exhibir el desarrollo de fungicidas a partir de las actinobacte­rias y sus metabolitos secundarios, los cuales son conocidos por su papel en diversos procesos fisio­lógicos, celulares y biológicos. Esta revisión ofrece una visión general sobre el potencial de actinobac­terias en la agricultura, su ecología, biología, sus ca­racterísticas morfológicas en cultivo in vitro y los metabolitos secundarios antifúngicos expresados en algunas especies de actinobacterias, además de su contribución a la protección contra enfermeda­des fúngicas en plantas y, por último, una visión so­bre la multiómica enfocada al descubrimiento y producción de compuestos antifúngicos derivados de actinobacterias.

2. Potencial de actinobacterias en agricultura

El abuso de pesticidas en los cultivos ocasionó el surgimiento de resistencia por parte de los agentes infecciosos, dado lugar a la impulsión de una agri­cultura sostenible, sustentable y desafiante (Velten et al., 2015, Shivlata & Satyanarayana, 2017). La agricultura sostenible consiste en un sistema integrado que se centra en proporcionar alimentos y al mismo tiempo preservar los recursos naturales como la biodiversidad y la fertilidad del suelo (Velten et al., 2015). Este sistema integrado, se ha centrado en desarrollar estrategias sustentables para controlar patógenos de cultivos y reemplazar el uso de productos químicos peligrosos con alternativas amiga­bles con el medio ambiente (Kanchiswamy et al., 2015, Stenberg et al., 2015). Por ejemplo, el uso de agentes de biocontrol del filo Actinomycetota (actinobacteria) ha de­mostrado resultados prome-tedores en la agricul­tura debido a su capacidad para descontaminar suelos, inhibir el crecimiento de plagas y patógenos de cultivos y promover la salud de las plantas (Sharma & Salwan, 2018, Shrivastava & Kumar, 2018). El biocontrol de microorganismos fitopató­genos por las actinobacterias puede ocurrir a través de diferentes mecanismos directos como son; pro­ducción de antibióticos, fungicidas, enzimas extra­celulares y parasitismo y mecanismos indirectos como; competencia por el espacio, liberación de hormonas de crecimiento o inducción de resisten­cia sistémica en plantas (Fialho de Oliveira et al., 2010; Sreevidya et al., 2016; Zhao et al., 2018; Borah & Thakur, 2020). Estos productos son utilizados en varios tipos de investigaciones en el área de la bio­tecnología y también son una buena opción para la bioprospección de biomoléculas con aplicabilidad en el ámbito agrícola (Tabla 2). Además, desde el trabajo pionero Waksman y colaboradores sobre el metabolismo de las actinobacte­rias y la producción de antibióticos, las actinobac­terias han ganado una reputación reconocida no sólo en la medicina sino también en la agricultura (Hopwood et al., 2007; Waksman 1919, 1931). Algu­nos géneros de actinobacterias tienen alto poten­cial de uso agrícola dado que tienen características expresadas en asociación con organismos vegeta­les, que los han llevado incluirse como parte de los RPCP (Rizobacterias Promotoras de Crecimiento de Plantas) (Anwar et al., 2016; Sathya et al., 2017; Chukwuneme et al., 2020). Se han evaluado diferentes propiedades de estos microorganismos, en­tre ellas: solubilización de fosfatos, producción de sideróforos y fijación de nitrógeno (Jog et al., 2014). Las actinobacterias forman parte de los procesos primordiales para el funcionamiento de los ecosis­temas, principalmente en aquellos que son me­diante la descomposición de la materia orgánica (Bao et al., 2021). No menos importante, es el papel que desempeñan en el reciclaje de nutrientes haciéndolos disponibles para ser absorbidos más rápidamente por las plantas (Araujo et al., 2020). Sin embargo, el gran potencial de las actinobacterias en la agricultura radica en su diversidad metabólica y la gran producción de metabolitos que promue­ven el crecimiento e inmunidad de las plantas, la disponibilidad de nutrientes y la supresión de enfermedades (Hamedi & Mohammadipanah 2015, Sharma & Salwan, 2018, Yadav et al., 2018). La capacidad de formación de esporas mejora su dominio en un amplio espectro de suelos, actuando como fitopotenciadores a temperaturas altas y ba­jas, condiciones extremadamente salinas, ácidas, áridas y otros ambientes extremos (Tabla 1) (van Bergeijk et al., 2020).

Al igual que otros miembros del linaje bacteriano, son en gran medida mesófilos y proliferan idealmente en una temperatura de entre 25 ˚C – 30 ˚C y rango de pH de entre 6 – 9. En consecuencia, las actinobacterias presentes en la rizosfera, filosfera y endosfera han mostrado efectos inhibidores contra diversos patógenos vegetales (Tabla 1) (Lasudee et al., 2021, Singh & Dubey, 2018, Thampi & Bhai, 2017, Vergnes et al., 2020, Zhang et al., 2020). Géneros como Streptomyces, Actinoplanes y Micromonospora han mostrado efectos inhibidores contra patógenos ve­getales económicamente importantes como Ralstonia sp., Pythium sp. y Sclerotinia sp., respecti­vamente (El-Tarabily et al., 2000, El-Tarabily et al., 2009, Zhuang et al., 2020). Por ejemplo, Streptomyces violaceoruber, aislado de la rizosfera de plantas de chile (Capsicum annuum), mostró alta actividad antagonista contra el hongo Colletotrichum capsici. También mostró característi­cas de bacterias promotoras del crecimiento vege­tal (PGPR), con la producción de ácido indol acético (IAA) y la solubilización de fosfato (Thilagam & Hemalatha, 2019). Las actinobacterias presentan di­versas asociaciones con plantas, mostrando un es­tilo de vida endofítico, lo que proporciona a las plantas beneficios nutricionales y de salud (Singh & Dubey, 2018), a su vez, esto le confiere ciertas ca­racterísticas con potencial para ser aprovechadas en la agricultura, principalmente en las funciones de protección de enfermedades y promoción del crecimiento en las plantas.

3. Biología y ecología de actinobacterias

Las actinobacterias son bacterias cosmopolitas y principalmente heterótrofas que se pueden encon­trar en diversos ecosistemas terrestres, aéreos y ex­tremos (Shivlata & Satyanarayana 2017; Wink et al., 2017). Tradicionalmente, estas bacterias están ampliamente distribuidas y han sido aisladas de fuentes terrestres, pero también se han reportado en plantas y animales terrestres, sedimentos de agua dulce, flores, frutos, semillas y vainas (Polpass et al., 2021). Las especies del género Streptomyces son abun­dantes en los ecosistemas del suelo (Andam et al., 2016, Wink et al., 2017). Así mismo, las actinobacte­rias constituyen una fracción considerable del mi­crobioma del suelo a partir de especies de plantas agrícolas silvestres y domesticadas (Bulgarelli et al., 2015; Pérez-Jaramillo et al., 2018; Yadav et al., 2018). También están asociados con una amplia gama de huéspe­des eucariotas como mamíferos, invertebra­dos y plantas (Binda et al., 2018; Matarrita-Carranza et al., 2017; Pérez-Jaramillo et al., 2018), además, pueden prosperar a partir de diferentes compo­nentes or­gánicos como celulosa, pectina y quitina (Lacombe-Harvey et al., 2018; Wink et al., 2017). Por lo tanto, son actores clave en el ciclo del carbono en am­bientes con material vegetal en descomposi­ción (Lewin et al., 2016). Las actinobacterias sostie­nen re­laciones mutualistas con las plantas y funcio­nes ecofisiológicas que pueden promover la salud de las plantas y la fertilidad del suelo (Lewin et al., 2016; Soumare et al., 2021; Shivlata & Satyanarayana, 2017). Algunas de estas relaciones mutualistas son endofíticas y micorrícicas (Lasudee et al., 2021), actinorhizal (Bogusz & Franche, 2020) y actinolí­quenes (Axenov-Gribanov et al., 2020). Además, las actinobacterias tienen un papel impor­tante en la fertilidad del suelo agrícola (Yadav et al., 2018; Wink et al., 2017). Por ejemplo, pueden pro­ducir com­puestos orgánicos volátiles (COV) como geosmina y 2-metilisoborneol (Figura 1), que pue­den indicar fertilidad en suelos cultivados (Anilkumar et al., 2017; Shivlata & Satyanarayana, 2017).

Figura 1. Compuestos orgánicos volátiles (COV): Geosmina y 2-metilisoborneol.

Las especies de actinobacterias también pueden suprimir enfermedades en plantas a través de dife­rentes mecanismos, como la producción de anti­bióticos y enzimas líticas, la competencia de nichos y la promoción de mecanismos de defensa de las plantas (Palaniyandi et al., 2013; Sharma & Salwan, 2018, Shivlata & Satyanarayana, 2017). Se ha reportado que el uso Streptomyces sp. en el suelo, pro­movió la producción de ácido salicílico y los me­ca­nismos de defensa de las plantas tras la coloniza­ción de la filosfera de Arabidopsis thaliana y pro­porcionó resistencia al hongo patógeno Alternaria brassicicola (Vergnes et al., 2020). De igual forma, se ha reportado que, las actinobacterias pueden pro­ducir compuestos antiparasitarios, por ejemplo, avermectinas contra los nematodos parásitos de las plantas (Ahmad et al., 2021; Hoang et al., 2020). Además de los nematodos, pueden inhibir el creci­miento de diferentes estadios de plagas relaciona­das con los cultivos, como Spodoptera litura (Kaur et al., 2014). Otra estrategia de las actinobacterias para controlar los patógenos vegetales es la altera­ción de los mecanismos de detección de quórum de las bacterias patógenas mediante la degrada­ción de moléculas de señalización como la N-acil-homoserina (Latour et al., 2013). Por lo tanto, existe una creciente necesidad de desentrañar la biología y la ecología de las actinobacterias para mejorar sus propiedades fitosanitarias y el control de enferme­dades relacionadas con los cultivos (van Bergeijk et al., 2020).

3.1 Promoción del crecimiento vegetal

El uso de actinobacterias es una buena alternativa a los peligrosos y no renovables fertilizantes y pes­ticidas químicos (convencionalmente utilizados en la agricultura), gracias a sus características que per­miten la promoción del crecimiento de las plantas, esta función confiere a las actinobacterias la deno­minación de biofertilizantes, asignada convencio­nalmente a los microorganismos que presentan mecanismos directos e indirectos que promueven el crecimiento de las plantas (Rani et al., 2018). Los mecanismos utilizados incluyen la fijación de nitró­geno, la solubilización de fosfato, la producción de fitohormonas como el ácido indolacético (AIA), la producción de sideróforos, enzimas líticas y anti­bióticos. Algunos autores han informado de la ca­pacidad de algunas especies de Streptomyces para producir ácido indol acético (AIA) y ácido giberé­lico, dos reguladores del crecimiento de las plantas que promueven significativamente el crecimiento de las plantas (Khamna et al., 2010; Sharma & Salwan, 2018). Mientras tanto, Sathya et al. (2017), informaron sobre la capacidad de las actinobacte­rias para fijar nitrógeno molecular en plantas defi­cientes en nitrógeno, un elemento clave en el cre­cimiento de las plantas, vital para producir clorofila, aminoácidos, proteínas y ácidos nucleicos (Sathya et al., 2017). El mecanismo descrito consiste en una asociación de las bacterias con las raíces de las plantas y la formación de vesículas donde ocurre la fijación del nitrógeno molecular disponible en el ambiente (Rani et al., 2018).

En cuanto a la producción de metabolitos agroac­tivos se encuentran los aminoácidos en la ri­zosfera que se convierten en ácido indolacético (IAA) por enzimas amidasas, posteriormente, IAA se convierte en NH3 (nitrógeno vegetal utilizable) y α-cetoglutarato mediante genes que codifican la triptófano sintasa, la glicina se puede convertir en cia­nuro de hidrógeno (HCN) por el gen central que codifica la enzima HCN sintasa. Proteínas, glucanos, lípidos y quitina en las paredes celulares y la rizos­fera de organismos patógenos son convertidos por genes que codifican proteasas, glucanasas, lipasas y quitinasas para liberar A.As, glucosa, triacilglicerol y N-acetil-D-glucosamina respectivamente, solu­bles y el glucano insoluble se convierte en exopoli­sacáridos (EPS) mediante genes que codifican la enzima central dextranasa y grupos de genes poli­cétidos con genes centrales que codifican enzimas que facilitan la biosíntesis de antibióticos a partir de glutamina para la fitoprotección. El nitrógeno se convierte en amoníaco (N utilizable por las plantas) mediante un gen que codifica nitrogenasa para la fijación de N, las formas de fosfato no utilizables se convierten en formas utilizables por las plantas mediante genes que codifican la fosfatasa y la fitasa, luego, minerales que contienen Hierro (Fe) en el suelo puede ser convertido por genes que codifican hierro férrico reductasa/sideróforo sintetasa en Fe2+ y sideróforos utilizables por las plantas. Genes que codifican una proteína iminopeptidasa que puede con­vertir el intermedio L-glutamato en L-prolina (Beck et al., 2020). Al igual que el nitrógeno, el fósforo es uno de los elementos esenciales para las plantas, necesario para diversas funciones biológicas (Ahemad & Kibret, 2014). Sin embargo, el fósforo disponible en el suelo no es asimilado por la planta; por lo tanto, las actinobacterias presentes en el suelo juegan un papel importante en la solubiliza­ción del fosfato, permitiendo a las plantas asimilar el fósforo y desarrollar sus procesos biológicos con normalidad. Esta solubilización ocurre mediante la acidificación, quelación, cambios redox y minerali­zación del fósforo orgánico y producción de ácidos orgánicos (Van Der Heijden et al., 2008; Vargas Hoyos et al., 2021).

Además del nitrógeno y el fósforo, el hierro que se encuentra disponible en el suelo en forma insoluble es otro elemento requerido por las plantas para sus procesos fisiológicos, el cual puede ser adquirido a través de los microorganismos del suelo (Sharma & Salwan, 2018). La limitada disponibilidad de hierro en el suelo condiciona una competencia entre los microorganismos presentes, que producen sideró­foros que permiten a la planta asimilar otras formas de hierro soluble. Se ha informado sobre la produc­ción de sideróforos en especies de actinobacterias como Streptomyces tendae (Dimkpa et al., 2009), Streptomyces coelicolor (Lautru et al., 2005), Nonomuraea basaltis (Saricaoglu et al., 2020) y Streptomyces phaeogriseichromatogenes (Pathom-aree et al., 2021) y Gordonia rubripertincta, y Pimelobacter simplex (Hofmann et al., 2020).

Las actinobacterias pueden solubilizar el fosfato del suelo, que generalmente no está disponible para las plantas debido a la formación de complejos me­tálicos insolubles (Hamdali et al., 2008). La solubili­zación de fosfato se puede lograr mediante proce­sos secretores, por ejemplo, acidificación y quela­ción, que pueden conducir a la promoción del cre­cimiento de las plantas (Shivlata & Satyanarayana, 2017; Soumare et al., 2021). En un estudio reciente, Streptomyces sp. aislado de suelos de rizosfera de cultivos de trigo mostró un perfil prometedor de promoción del crecimiento de las plantas y activi­dad antagónica. Inhibió el crecimiento del hongo patógeno vegetal Sclerotinia sclerotiorum. También, solubilizó fósforo de diversas fuentes y aumentó la longitud de la planta y la relación brote:raíz (Vargas-Hoyos et al., 2021). Además, la absorción de nitrógeno por las plantas se puede lograr me­diante la fijación del N2 atmosférico en formas de nitrógeno orgánico por parte de microorganismos diazotróficos (Shivlata & Satyanarayana, 2017). Por ejemplo, el género Frankia es bien conocido por su capacidad de fijación de nitrógeno (Bogusz & Franche 2020; Van Nguyen & Pawlowski, 2017). Las especies de Frankia pueden aumentar el crecimiento de las plantas y la actividad fosfatasa, así como promover la formación de ectomicorrizas en el aliso verde, Alnus viridis (Chen et al., 2020). Además de fosfato y nitrógeno, las actinobacterias pueden producir moléculas quelantes de bajo peso molecular, como sideróforos, para quelar el hierro para la asimilación de las plantas (Sharma & Salwan, 2018; Wang et al., 2014). Esta asimilación de hierro mediada por sideróforos podría conducir a la pro­moción del crecimiento de las plantas y a una dis­minución de las poblaciones de patógenos vegeta­les debido a la falta de hierro disponible (Sharma & Salwan, 2018; Bal et al., 2013). Estas bacterias tam­bién son una gran fuente para promover el creci­miento de las plantas (Sathya et al., 2017).

El meca­nismo subyacente a la promoción del crecimiento de las plantas consiste en el alarga-miento de las raí­ces, la producción de nódulos y brotes, la produc­ción de moduladores de las plantas como el ácido salicílico y el jasmonato, y la absorción de nutrientes a través de sideróforos, la fijación de nitrógeno y la solubilización de fosfatos (Martínez-Hidalgo et al., 2015; Lewin et al., 2016; Sathya et al., 2017; Vergnes et al., 2020).

3.2 Características morfológicas en cultivo in vitro

Las actinobacterias son reconocidas bacterias Gram positivas que tienen la particularidad de emitir mi­celio aéreo y vegetativo y pueden producir esporas en diferentes superficies. A nivel morfológico, in­cluye cocos o bastones unicelulares (por ejemplo, miembros de los géneros Micrococcus y Mycobacterium), y morfológicamente bacterias multicelulares complejas (por ejemplo, miembros de los géneros Amycolatopsis, Frankia y Streptomyces) (Barka et al., 2016). Entre los princi­pales géneros explorados en la producción de compuestos antifúngicos se encuentran Micromonospora y Streptomyces, siendo este último el género más documentado y conocido de todo el filo Actinomycetota (Budhathoki et al., 2020). A nivel macroscópico, individuos del género Streptomyces pueden presentar gran variedad en la coloración de su micelio aéreo y vegetativo con tonalidades que pueden ir desde el color blanco, gris, verde, rosado, naranja hasta llegar al color negro (Figura 2). A nivel microscópico, la formación de cadenas de esporas es la principal característica de este género donde se pueden identificar diferentes agrupaciones que pueden ser cadenas, cúmulos o ramificaciones (Figura 3).

3.3 Enfoque metagenómico aplicado a las actinobacterias para la búsqueda de antifúngicos

La metagenómica ha revolucionado la forma de estudiar los microorganismos. Antes de la metage­nómica, los métodos dependían en gran medida de la capacidad de cultivar microorganismos en el labo­ratorio. Con la metagenómica, se puede estudiar una muestra ambiental y el ADN presente en la muestra se puede caracterizar tanto taxonómica como fun­cionalmente (Kang et al., 2016).

Figura 2. Características macroscópicas de diferentes aislamientos de Actinobacterias (propias del acervo de los autores).

Figura 3. Características microscopias de diferentes aislamientos de Streptomyces usando Microscopía Electrónica de Barrido (MEV) (propias del acervo de los autores).

La aplicación más directa de la metagenómica es el descubrimiento y caracterización de comunidades microbianas. Como las actinobacterias son organismos ubicuos, la era de la metagenómica ha ampliado el repertorio de miembros de este filo. Ante el problema mundial de la resistencia a los antibióticos, los investigadores han redoblado los esfuerzos para buscar nuevos com­puestos en actinobacterias extremófilas (Ziemert et al., 2014). Por ejemplo, los estudios metagenómicos han caracterizado comunidades de actinobacterias en desiertos, hábitats marinos y ambientes polares (Subramani & Suthindhiran, 2025). Otro enfoque in­teresante es el de detectar y clonar directamente BGC a partir de muestras metagenómicas. Utilizando este enfoque, Kallifidas et al. (2018) clonaron un BGC de tetramicina A de un metagenoma del suelo en Streptomyces albus, evitando de esta manera la limi­tación de aislar y cultivar nuevas bacterias para ex­presar sus BGC. Como la producción de algunos me­tabolitos secundarios a partir de actinobacterias es difícil, un enfoque en el que se puede utilizar la me­tagenómica y la metatranscriptómica es inspeccionar muestras ambientales para detectar la presencia de grupos de genes biosintéticos conocidos (Kallifidas et al., 2018). Si se descubre que una muestra contiene grupos de genes biosintéticos interesantes, entonces se pueden identificar y cultivar microorganismos en esa muestra y evaluar si la expresión de BGC es mayor que la de especies conocidas.

4. Protección contra enfermedades de las plantas

La supresión de enfermedades en las plantas es una característica de las actinobacterias que ha sido ampliamente estudiada. Esta protección se produce debido a dos mecanismos, uno indirecto, relacio­nado con la competencia entre los microorganis­mos antagonistas y los patógenos por el espacio, los nutrientes y la supervivencia en la rizosfera y los tejidos de la planta huésped (Palaniyandi et al., 2013; Siddikee et al., 2010). El mecanismo directo está asociado con el potencial de las actinobacte­rias para sintetizar metabolitos secundarios (MS) con una amplia gama de estructuras antibióticas proactivas, que pueden inhibir el crecimiento y desarrollo de patógenos vegetales que habitan en el suelo, incluidos hongos, bacterias, nematodos y otros organismos que causan enfermedades en las plantas (Shrivastava & Kumar, 2018).

4.1. Expresión de metabolitos secundarios (MS) por actinobacterias

La mayor aplicación de los MS producidos por actinobacterias se centran en medicamentos antibióticos los cuales proporcionan dos tercios de todos los generados naturalmente, así como también diversos medicamentos anticancerígenos, antihelmínticos, antifúngicos e inmunosupresores (Salwan & Sharma, 2020; Demain & Sánchez, 2009). Se han identificado más de 10.000 compuestos bioactivos en este grupo, de los cuales el 76% (7600) provienen de Streptomyces y el 26% (2500) de actinobacterias raras, como: Micromonospora, Actinomadura, Streptoverticillium, Actinoplanes, Nocardia, Saccharopolyspora y Streptosporangium (Bibb, 2005; Ruiz et al., 2010; Barrios-González, 2018; Vijayakumar et al., 2010). Entre los géneros menos utilizados y poco comunes que han sido el foco de la detección industrial se encuentran las especies de Streptosporangium, Microbispora, Micromonospora, Amycolatopsis, Kibdelosporan-gium Dactylosporangium, Planobispora y Planomonospora, Actinomadura, Actinoplanes (Bérdy, 2005; Bérdy, 2012). Por ejemplo, la especie Streptomyces por sí sola representa un asombroso 80% del total de productos naturales actino-bacterianos reportados hasta la fecha (Salwan & Sharma, 2020). Principalmente, son conocidas por la producción de varios antibióticos del tipo oligomicina, antibióticos poliéter del tipo nigericina, ciclopolilactonas del tipo no actina, antraciclinas, antraciclinas del tipo daunomicina, aminoglucósi­dos, tipo tetraciclinas como estreptotricinas, actino­micinas y péptidos de quinoxalina, macrólidos poliénicos (Kavitha & Vimala, 2020; Lewin et al., 2016, Sharma & Salwan, 2018, van Bergeijk et al., 2020). En la lista notable de com­puestos clínicos importantes que se originaron en actinobacterias se incluye estreptomicina, tetracicli­nas, cloranfenicol, neomicina, eritromicina, vanco­micina, kanamicina, rifamicina, gentamicina, dapto­micina, platensimi-cina, alcaloides, betalactámicos, sulfonamidas, aminoglucósidos, glicopéptidos, si­deróforos, quórum. moléculas detectoras, inmuno­supresores, macrólidos poliénicos, sacáridos, pira­zoloisoquinolinonas, butenólidos, nucleósidos y enzimas degradativas (Demain & Sanchez, 2009; Polpass et al., 2021; Hayashi et al., 1999). Las antraciclinas, la bleomicina, los mi­tosanos y las enodiinas se encuentran entre los fármacos anticancerígenos exitosos producidos a partir de actinobacterias (Demain & Sánchez, 2009). También se están investigando otros nuevos productos químicos antimicrobianos, con potencial citotóxico, antiinflamatorios, antiplasmodiales y anticancerígenos (Sharma & Salwan, 2018; Wink et al., 2017; van Bergeijk et al., 2020).

Estos microorganismos crean diversos SM en los ecosistemas del suelo, incluidos antibióticos, anti­oxidantes, antifúngicos y sideróforos, que se utilizan para mediar en la comunicación, competencia y las interacciones intra o entre otros organismos y otros estímulos ambientales inesperados como la intensidad de la luz, el pH y el estado redox (Crits-Christoph et al., 2013; Barka et al., 2016; Salwan & Sharma, 2020). Se han encontrado sustancias químicas bioactivas de actinobacterias en cultivos como maíz, tomate y plátano, que inhiben el crecimiento de enfermedades de las plantas (Salwan & Sharma, 2020). Las actinobacterias son conocidas por su capacidad para sintetizar sustancias químicas bioactivas con estructuras químicas únicas, muchas de las cuales son efectivas contra microorganismos fitopatógenos (Barka et al., 2016). Por ejemplo, pueden producir policétidos con actividades antibacterianas, antifúngicas y larvicidas (Singh & Dubey, 2018). Además, pueden producir enzimas líticas como quitinasas e hidrolasas que degradan las paredes celulares de hongos y bacterias, respectivamente (Lacombe-Harvey et al., 2018, Sharma & Salwan 2018). Las actinobacterias también pueden producir compuestos orgánicos volátiles (COV) que se han propuesto como alternativas a los fumigantes químicos (Choudoir et al., 2019; Palaniyandi et al., 2013). Específicamente, algunas especies de Streptomyces produjeron diversos COV, como isoprenos, acetona y 2-feniletanol con conocidas propiedades de biocontrol (Figura 4) (Santoro et al., 2015). Por ejemplo, una colección de varias cepas de actinobacterias del suelo y del aire mostró que cada una de estas cepas tenía un perfil de COV único. Varios de estos COV eran alcoholes, ésteres y cetonas. Además, algunos de estos COV inhibieron cepas de Pseudomonas sp. o promovieron el crecimiento de PGPR (Choudoir et al., 2019).

Figura 4. Compuestos orgánicos volátiles (COV) de Streptomyces.

Se han descubierto doce nuevos antibióticos de actinobacterias como productos naturales o derivados de productos naturales que abarcan siete familias diversas de antibióticos. Adicionalmente, pueden producir fungicidas e insecticidas de péptidos nucleósidos, como polioxinas y nikkomicinas, que inhiben la síntesis de quitina en plagas y patógenos fúngicos (Figura 5) (Raissa et al., 2020; Zhang et al., 2020). Se descubrió además que tres aislamientos de Streptomyces del suelo que pertenecen a Streptomyces cacaoi producen un nuevo complejo antibiótico antifúngico, el complejo de anfóteros de polioxinas A y B los cuales mostraron actividades muy específicas contra hongos fitopatógenos.

Tabla 1

Referencia de especies de Streptomyces productoras de fungicidas

Figura 5. Péptidos nucleósidos Nikomicina B y Polioxina B.

4.2. Metabolitos secundarios antifúngicos

Algunos de estos metabolitos secundarios pueden inhibir el crecimiento de hongos patógenos en plantas, y provocar moléculas específicas para pro­mover la inmunidad y el crecimiento de las plantas (Hamedi & Mohammadipanah 2015; Shrivastava & Kumar, 2018; Vergnes et al., 2020). Las actinobacte­rias producen más de 20.000 metabolitos secunda­rios microbianos biológicamente eficaces y el 40% de los 160 antibióticos derivados de microorganis­mos (Rajaram et al., 2020). Específicamente las es­pecies de Streptomyces son responsables de más del 70% de los ingredientes activos fueron aislados de actinobacterias (Undabarrena et al., 2016; Sebak et al., 2021). Este orden por sí solo creó alrededor del 45% de los metabolitos bioactivos conocidos; Se aislaron más de diez mil compuestos de diferen­tes especies de actinobacterias, aproximadamente el 34% de Streptomyces y el 11% de otras especies. Por ejemplo, aún continúa la divulgación de nuevos antibióticos secretados por estreptomicetos; las mediomicinas A, B y cletramicina se aislaron de Streptomyces mediocidicus ATCC23936 y Streptomyces malaysiensis DSM4137, respectiva­mente, con un amplio espectro de actividad anti­fúngica. Al emplear cromatografía de Gases aco­plada a espectrometría de Masas (GC-MS) para identificar los compuestos en el extracto, se encontró que hay diez compuestos activos como ácidos grasos y otros son hidrocarburos. Este ex­tracto incluye hexadecano, 2,6,11,15- tetrametilo - octacosano - ácido dodecanoico, 1,2,3-propano-triil éster - hexatriacontano - heptacosano - acetato de eicosilo - tritetracontano - tetracosano, 2,6,10,15, 19,23-Hexametil - Éster vinílico del ácido mirístico – Tetratracontano (Ibnouf et al., 2022). El análisis me­tabolómico de Streptomyces aislados de especies de microbiomas de insectos presentó gran poten­cial con un componente principal denominado cifomicina, un nuevo agente antifúngico activo con­tra hongos resistentes a múltiples fármacos (Figura 6).

Tabla 2

Descripción de algunos metabolitos de Actinobacterias (Streptomyces) con capacidad antifúngica

Figura 6. Nuevo agente antifúngico: Cifomicina.

4.3 Metabolitos para uso agrícola

Otros metabolitos y antibióticos producidos por actinobacterias tienen actividad antagonista contra un amplio espectro de patógenos, por ejemplo, Streptomyces sp. KNF2047 que produce neopeptinas A y B, con el potencial de inhibir Sphaerotheca fusca (Kim et al., 2007). Streptomyces malaysiensis produce malayamicina, con actividad contra Stagonospora nodorum (Li et al., 2008). Cai et al. (2008) informaron la producción de natamicina por Streptomyces lydicus cepa A01, con actividad antagonista contra Monilinia laxa, Fusarium oxysporum y Botrytis cinerea. Yang et al., (2010) encontraron que Streptomyces diastaticus produce oligomicinas A y C, inhibidores de Phytophthora capsici, Aspergillus niger, Botrytis cinerea y Alternaria alternata (Figura 7) (Li et al., 2009; Yang et al., 2010).

La cepa YCED-9 de Streptomyces violaceusniger es un agente de biocontrol antifúngico antagonista de muchas clases diferentes de hongos fitopatógenos. Se ha descrito que el aislamiento YCED-9 produce tres compuestos antimicrobianos con actividad antifúngica (Takeuchi et al., 1958; Umezawa et al., 1965). Estos compuestos fueron purificados e identificados por resonancia magnética nuclear (RMN), e incluyeron: AFA (Actividad Anti-Fusarium), un fungicida complejo de compuestos poliénicos similares a la guanidilfungina A y activos contra la mayoría de los hongos excepto los oomicetos; nigericina, un poliéter fungistático; y geldanamicina, un policétido benzoquinoide altamente inhibidor del crecimiento micelial de Pythium y Phytophthora spp. Un potencial para el control biológico de las enfermedades causadas por P. infestans también fue sugerido por el fuerte antagonismo in vitro de la cepa YCED-9 hacia aislados patógenos de este hongo (Trejo-Estrada et al., 1998). Gran variedad de metabolitos secundarios con actividad antifúngica es expresada por Streptomyces los cuales se pueden evidenciar en la Figura 8 (Iwasa et al., 1970; Izumikawa, et al., 2006; Isono et al., 1965; Hwang et al., 2001; Hoshino et al., 2004; Hohmann et al., 2009; Fauth, et al., 1986; Doull et al., 1993).

Figura 7. Metabolitos y antibióticos producidos por actinobacterias con actividad antagonista contra un amplio espectro de patógenos.

Figura 8. Metabolitos secundarios con actividad antifúngica expresados por Streptomyces.

5. Biosíntesis de metabolitos secundarios en actinobacterias

Recientemente, el conocimiento sobre los genomas de actinobacterias ha crecido significativamente, lo que permite descubrir nuevos conjuntos de genes involucrados en la producción de metabolitos se­cundarios (Baltz, 2017). El análisis de estos genomas puede revelar una gran cantidad de conjuntos de genes "silenciados" o con una baja tasa de expre­sión, que codifican metabolitos secundarios con ac­tividad biológica relevante (Rutledge & Challis, 2015), el acceso a estos grupos de genes y even­tualmente las proteínas que se codifican en dichas secuencias permitirán explorar las características químicas de los productos del metabolismo de las actinobacterias, y por tanto, evaluar su actividad biológica, por ejemplo como fungicida (Sharma et al., 2014).

En condiciones de laboratorio, la biosíntesis de MS generalmente ocurre durante la fase de creci­miento o en un ambiente controlado por el desa­rrollo, pero también está influenciada por una va­riedad de señales ambientales y fisiológicas, que presumiblemente reflejan la variedad de condicio­nes que desencadenan su producción en la natura­leza (Ruiz, et al., 2010; Tyc, et al., 2016). Como re­sultado, el metabolismo secundario frecuente­mente se desencadena por la privación nutricional, la adición de un inductor y/o una caída en la tasa de crecimiento (Bibb, 2005). Las señales/condici-ones fisiológicas como la priva­ción/limitación de nutrientes (estrés de nutrientes), oxígeno reactivo y especies de nitrógeno (estrés oxidativo/nitrosativo), daño a la membrana (estrés de la envoltura), temperatura elevada (estrés por calor) y alteración de los ribosomas (estrés riboso­mal) han todos se han descrito como factores ge­nerales que influyen en la biosíntesis de antibióticos (Schwartz et al., 2005). Estos eventos desencade­nan una serie de acciones regulatorias que resultan en un meta-bolismo secundario y una diferenciación morfo-lógica. Un inductor de butirolactona de bajo peso molecular se une e inactiva una proteína re­guladora (proteína represora/proteína receptora) que normalmente suprime el metabolismo secun­dario y la morfogénesis durante el crecimiento rá­pido y la suficiencia alimentaria (Yonekawa et al., 2005). Por otra parte, muchas bacterias pueden controlar la expresión de conjuntos de genes espe­cializados en respuesta a la densidad de población. Autoinducción, detección de quórum o regulación genética en respuesta a la densidad de población son términos utilizados para describir este proceso regulatorio. El método se basa en la síntesis en bac­terias de un autoinductor, una pequeña molécula señal difusible (Barrios-González, 2018).

Figura 9. Biosíntesis de macrólidos vía acetato.

Encontrar compuestos bioactivos en actinobacte­rias mediante métodos tradicionales es cada vez más difícil, por esta razón, se están utilizando tecnologías novedosas como la secuenciación de ADN de alto rendimiento y la minería del genoma para descubrir grupos de genes biosintéticos (BGC) (Fatima et al., 2024). Una de las herramientas más utilizadas para extraer genomas de actinobacterias es antiSMASH (Blin et al., 2019). Esta herramienta integra datos de bases de datos de BGC y permite detectar y caracterizar BGC en genomas. Otras herramientas alternativas a antiSMASH que utilizan aprendizaje automático son ClusterFinder y DeepBGC (Zheng et al., 2019). No sólo la secuenciación de próxima generación y la minería del genoma han entrado en juego en los flujos de trabajo de descubrimiento de productos naturales, sino que áreas novedosas como la biología de sistemas y la biología sintética se están utilizando cada vez más para superar problemas como las complejas redes regulatorias involucradas en la producción de compuestos bioactivos. Como el descubrimiento de grupos de genes biosintéticos es a veces difícil, se necesitan estrategias novedosas para realizar la extracción del genoma; por ejemplo, el aprendizaje profundo está surgiendo como una herramienta para encontrar nuevos grupos de genes biosintéticos (Belknap et al., 2020). Los genomas de actinobacterias muestran casi 30 grupos de genes biosintéticos para la síntesis de antibióticos macrólidos por la vía acetato (Figura 9). Sin embargo, ha sido difícil expresar esos grupos de genes biosintéticos en el laboratorio, y todavía hay muchos BGC silenciosos cuyas condiciones bajo las cuales se desencadena la expresión no se comprenden bien (Bhattacharjee et al., 2023).

Por lo tanto, uno de los principales desafíos en el campo de los compuestos naturales derivados de actinobacterias es cómo inducir o mejorar la expre­sión de BGC, y se han implementado diferentes en­foques para alcanzar este objetivo. Por ejemplo, es posible reconstruir el metabolismo de un orga­nismo a partir de secuencias del genoma completo. Herramientas como RAVEN pueden crear modelos a escala genómica de las vías metabólicas de un or­ganismo y pueden utilizarse para descubrir nuevas formas de mejorar la producción de metabolitos en actinobacterias. Por ejemplo, se puede aplicar in­geniería metabólica para fomentar la expresión de estos BGC silenciosos (Skinnider et al., 2017).

Otro enfoque para mejorar la expresión de BGC es tomar el BGC y transferirlo a un organismo dife­rente, un proceso conocido como expresión hete­róloga. Aunque este enfoque ha dado resultados, todavía no se expresan los BGC. Sin embargo, la combinación de expresión en huéspedes heterólo­gos y la generación de modelos metabólicos e in­geniería puede resultar útil. Por ejemplo, la ingenie­ría metabólica se ha utilizado para mejorar la producción de compuestos comercialmente útiles como la L-valina en Corynebacterium glutamicum (Chu et al., 2024).

5.1 Biología sintética para la obtención de metabolitos antifúngicos

La biología sintética consiste en diseñar elementos biológicos para crear sistemas que no existen en la naturaleza. Entre sus amplios campos de aplicación, la biología sintética puede utilizarse para mejorar la producción de productos naturales a partir de mi­croorganismos como las actinobacterias. Por ejem­plo, se ha demostrado que es una herramienta pro­metedora para mejorar la producción de policéti­dos e incluso diseñar otros nuevos. Un método que ha demostrado ser eficaz en la biología sintética de grupos de genes biosintéticos es la recombinación asociada a transformación (TAR). Este método se basa en los mecanismos de recombinación homó­loga de la levadura para manipular secuencias de ADN de hasta 300 kb. Este método nos ha permi­tido evitar las complejas redes reguladoras involu­cradas en la expresión de BGC y expresar directa­mente estas BGC en huéspedes heterólogos. Por ejemplo, Kim et al. (2019; 2020) desarrollaron un enfoque llamado multiplex in vitro Cas9-TAR (miCASTAR), que permite diseñar BGC y sus pro­motores para aumentar su expresión. En su estudio, utilizaron CRISPR/Cas9 para cortar un BGC de atolipeno de Amycolatopsis tolypomycina y luego utilizaron TAR para volver a ensamblar el BGC con promotores constitutivos dentro de las cé­lulas de levadura. Finalmente, la construcción sinté­tica se insertó en Streptomyces albus, mostrando esta vez nuevamente una expresión mejorada de BGC. La detección de estreptomicetos en busca de nuevos antifungicos al despertar la expresión de genes biosintéticos de antibióticos crípticos. Tam­bién se describen nuevas tecnologías que tienen potencial para mejorar en gran medida nuestra comprensión de la regulación genética en lo que es un área fértil para el descubrimiento y la explotación

6. Conclusiones

En esta revisión, hemos proporcionado una des­cripción de los principales metabolitos secundarios reportados como antifúngicos y aislados en el filo Actinobacteria con sus aplicaciones en la agricul­tura. La diversidad de este filo es grande e incluye muchas especies beneficiosas. Las Actinobacterias tienen numerosos beneficios potenciales claros para los humanos como fuentes de nuevos medi­camentos, sin embargo, en el campo agrícola hay un mundo de metabolitos por explorar dado que podrían usarse para el tratamiento de enfermades en plantas, favorecer el crecimiento de las plantas y mitigar el impacto por la resistencia a las enferme­dades. Gran variedad de investigaciones se está centrando en estudios sobre la formulación de pro­ductos naturales con actividades fungicidas, lo que está generando que estas prácticas sean más efica­ces en un amplio rango de condiciones ambienta­les, especies de plagas y sistemas de cultivo. Esta revisión amplia los conocimientos para futuras in­vestigaciones centradas en los campos de la genó­mica, proteómica, metabolómica, biología sintética y ecología para la investigación en nuevos com­puestos antimicrobianos para combatir la resisten­cia a los antifúngicos y desarrollar bioproductos más compatibles con el ambiente. Las actinobacte­rias y sus compuestos bioactivos son un campo de investigación dinámico y atractivo para nuevas investigaciones donde se espera ver prometedores avances en los próximos años.

Agradecimientos

A la vicerrectoría de investigación comité para el desarrollo de la investigación -CODI- por el financiamiento del proyecto 2023-62870 de la Universidad de Antioquia.

Declaración de conflicto de intereses: Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses que pueda influir en los resultados de este estudio.

ORCID

H. A. Vargas Hoyos  https://orcid.org/0000-0002-0669-6032

C. D. Grisales Vargas  https://orcid.org/0000-0002-4037-2971

M. Al. Villamizar Monsalve  https://orcid.org/0000-0001-8428-321X

J. C. Arboleda Rivera  https://orcid.org/0000-0002-0030-056X

A. M. Mesa Vanegas  https://orcid.org/0000-0002-3901-9783

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