INTRODUCCIÓN
En el 2019 en Wuhan, China se detectaron
muchos casos de neumonía. El responsable de esta afección respiratoria es el
SARS-CoV-2 conocida como la enfermedad por coronavirus 19 o COVID-19 que en el
2020 se convirtió en una pandemia declarada por la OMS. Los primeros informes y
estudios indicaron que los hombres tienen un factor de riesgo por el que
experimentan una mayor gravedad y letalidad de los casos de COVID-19 [1].
En la actualidad, se investigan muchas
terapias modificando el eje del RAS(renina-angiotensina-aldosterona), el
dominio de unión de la proteína S. Hasta el momento no se han encontrado
tratamientos específicos pero los síntomas comunes son la fiebre, tos y
dificultad para respirar. Las comorbilidades pueden aumentar la gravedad de la
enfermedad y el riesgo de muerte [2], entre las morbilidades
asociadas comunes tenemos a la hipertensión, diabetes, enfermedades
cardiovasculares, pulmonares y renales. La edad también representa un riesgo
importante ante los resultados clínicos, se muestra cómo los pacientes con edad
avanzada y con comorbilidades presentan una mayor tasa de letalidad de 10,5% [3].
Un análisis de cosas encontró que los varones
tienden a tener más complicaciones en comparación con las féminas, el informe
evidencia que el ingreso de pacientes masculinos a UCI es mayor que en
pacientes femeninos. Estudios han demostrado que esto se debe a que las
diferentes respuestas inmunitarias femeninas suelen disminuir con la edad, lo
que evidencia los efectos positivos del estrógeno, así como la función que
tiene el estrógeno en la expresión de ACE2 en las del SAR-CoV-2.
En esta presente revisión se recopilo 27
artículos de bases de datos reconocidas y planteamos la posibilidad de que el
sexo masculino como factor de riesgo para las complicaciones del COVID -19.
Para lograr esto, nos enfocamos en el estudio de la enzima ACE2 y las serinas
proteasas celulares (TMPRSS2) y datos estadísticos internacionales y
nacionales. Asimismo, nos apoyamos de los avances más recientes en los ámbitos citogenéticos,
molecular y embriológico para profundizar nuestro conocimiento en el área
investigativa.
METODOLOGÍA
Este artículo se desarrolló mediante la
revisión de artículos científicos pertenecientes a bibliografías de PubMed,
SpringerLink, Karger; de los cuales 8 artículos científicos pertenecen a
PubMed. Se cuenta con un total de 27 artículos. En este artículo de revisión se
tomó en cuenta el año publicación, teniendo 19 artículos con antigüedad máxima
de 5 años. Las palabras claves buscadas fueron: male-bias covid-19, receptor
ACE2, estrogen, androgen, óxido nítrico, COVID-19, SARS-CoV-19, coronavirus,
male-bias covid-19. Los artículos usados tienen respaldo de validación de
calidad.
PROCESO DE INFECCIÓN DEL SARS-COV-2(ACE2 Y TMPRSS2)
La proteína S del SARS-CoV-2 se une
directamente al receptor, el cual es la enzima convertidora de
angiotensina 2 (ACE2) en las células diana del huésped. El receptor de
ACE2 se encuentra en numerosos órganos del cuerpo humano [5, 6].
Se ha hallado que el SARS-CoV-2 contiene un
sitio de escisión similar a la furina en la proteína S.Las serinas proteasas
celulares (TMPRSS2) son las que llevan a cabo esta escisión, regulando todo el
mecanismo y estimulando así la fusión viral con las membranas de las
células huésped [7].
La proteína S posee así dos subunidades funcionales S1 (N-terminal) y S2
(C-terminal), la primera está implicada en la unión del virus a la membrana de
la célula huésped reconociendo un receptor en la célula afín , mientras que el
segundo promueve la fusión de las 2 membranas celulares, proceso relacionado
con la entrada viral [8].
EXPLICACIONES A LA SUSCEPTIBILIDAD MASCULINA A DESARROLLAR
MANIFESTACIONES GRAVES DE COVID-19
Los datos obtenidos de los ministerios
nacionales de salud de distintos países por Global Health 50/50 se observa que
la letalidad del coronavirus llega a ser mayor en hombres que en mujeres,
incluso habiéndose contagiado en proporciones muy similares. En algunos países,
esta desigualdad es especialmente marcada. Este es el caso de Taiwán, donde, a
partir de los últimos datos desagregados por sexo, se observa que los hombres
representan casi el 82% de las muertes por COVID-19, frente a aproximadamente
el 18% de las mujeres. Una estadística similar se observa en Afganistán, donde
el 70% de los fallecidos son hombres, frente a casi el 30% de las mujeres en el
país Asiatico. También en Italia ,Francia y España tres potencias europeas
inicialmente muy afectadas por el virus, los hombres presentan una mayor
letalidad por coronavirus que las mujeres [4].
En nuestro país, el número de fallecimientos
de hombres es de 136,502(63.3%) y de mujeres de 79.137(36.7%) hasta el
28/28/2022 tomando en cuenta los datos brindados por el Instituto Nacional de
Salud y Centro Nacional de Epidemiología, prevención y control de las
enfermedades.
El estrógeno
regula la expresión de ACE2 del SARS-CoV-2:
El estrógeno interacciona con el sistema
renina-angiotensina(RAS), inhibiendo o regulando la baja de renina, la enzima
convertidora de angiotensina y el receptor tipo 1 de angiotensina II.En la
célula cardiaca humana, hay una correlación positiva entre el ARNm de ACE 2
del apéndice auricular con los receptores de estrógeno alfa.La síntesis de esta
proteína tiene beneficios en el sistema cardiovascular,al convertir Ang II en
angiotensina 1-7 , que mediante su receptor Más, protege al corazón contra
diversas tensiones.Sin embargo, ACE2 también es el receptor del virus del
SARS-CoV-2 y su aumento podría facilitar la entrada viral, debido a esto, se
sugiere que el dimorfismo sexual de la gravedad de COVID-19 involucra
mecanismos como la diferencia entre las respuestas del sistema inmune de
hombres y mujeres a la infección [9, 10].
Presencia del receptor
ACE2 en testículos humanos:
ACE2 se expresa en gran cantidad en los
testículos humanos, específicamente en la espermatogonia, las células de
leydig y Sertoli.Sin embargo hay niveles de expresión de ACE 2 muy bajos en
los espermatocitos tempranos, los espermatocitos tardíos.Por lo que la
espermatogénesis se interrumpiría a nivel de espermatogonias si el virus
SARS-CoV-2 las infectara y dañara.Además las células de Sertoli interactúan
directamente con las células espermatogénicas para controlar su diferenciación
a través de la señalización paracrina,las células intersticiales de Leydig
están adyacentes a los túbulos seminíferos y producen testosterona en presencia
de hormona luteinizante para apoyar la diferenciación de células
espermatogénicas .Podemos decir que la infección de ambas células produciría
problemas de fertilidad.Esto también puede explicar la mayor vulnerabilidad de
los hombres a la infección por COVID-19 [11, 12].
Cromosoma X y
ACE2:
Las células masculinas al tener un solo cromosoma
X idéntico, expresan un solo alelo ACE2, pero en el caso de las células
femeninas, estas contienen un alelo ACE2 heterogéneo debido al mosaicismo
hallado en uno de sus cromosomas X, por lo que en la mujer el receptor ACE2
esta presente solo en la mitad de todas las células.En base a esto podemos
decir que la infectividad el virus es más limitada en el sexo femenino,
habiendo resistencia a la infección [13].
Mayores
niveles de vasodilatador en mujeres:
Varios estudios han reportado que en
condiciones patológicas, los niveles de angiotensina [1-7], son más altos en
mujeres que en hombres, especialmente en personas con hipertensión , lo cual
sugiere una mayor actividad de ACE-2. También, estudios realizados previamente
han localizado el gen de la ACE-2 en el cromosoma X, lo que sugiere que la
expresión de la misma y, por lo tanto, la formación de Angiotensina [1-7] puede estar
genéticamente aumentada en las mujeres. De esto decimos que, el aumento de los
niveles de este vasodilatador también podría contribuir a la protección que
poseen las mujeres frente a la hipertensión en comparación con los hombres .La
hipertensión es un relevante factor de riesgo de morbilidad y mortalidad para
COVID-19 [14].
Correlación
positiva entre andrógenos y la expresión de la proteasa transmembrana serina 2
(TMPRSS2):
Para que se produzca la entrada del COVID- 19
en una célula el virus tiene que ser previamente cebado en su proteína S viral
este cebado consiste en la escisión en el sitio S1/S2 y S2´ permitido la fusión
de membranas celular y viral, este cebado es realizado por la proteasa
transmembrana serina 2 (TMPRSS2) [15].
La activación del receptor de andrógenos(AR)
regula positivamente la transcripción del TMPRSS2. El gen TMPRSS2 se ubica en
el cromosoma 21q22.3. y expresa un polipéptido de 492 aminoácidos. El sitio
promotor de la transcripción del gen TMPRSS2 requiere de un receptor de
andrógenos(AR) activado, este se activa con la presencia de andrógenos como la
dihidrotestosterona que se produce a partir de la testosterona por la enzima
5-alfa reductasa [16].
El gen TMPRS2 se ve expresado mayormente en
la próstata adulta,y en menor cantidad en otros tejidos como colon, intestino
delgado, páncreas, riñón, pulmón e hígado de adultos. Esto puede explicar la
mayor gravedad por infección de COVID-19 en hombres ya que tienen mayor
expresión y activación de los receptores de andrógenos [17].
Mayores
respuestas inmunitarias en mujeres que en hombres:
A diferencia de los hombres, las mujeres
presentan una mayor respuesta inmunológica de distintas células inmunitarias,
debido a que presentan receptores de estrógeno, ello determina que la hormona
media dicha respuesta. Cabe resaltar que a mayor edad, y posterior disminución
de esta hormona, habrá una menor respuesta [18].
También se demostró que el estrógeno provoca
la liberación de Inmunoglobulina G e Inmunoglobulina M en contraste con la
testosterona que es una hormona inhibidora de esta [19].
Los varones presentan altos niveles de
citocinas, las cuales son proteínas que se despliegan durante una reacción
inmune innata ante distintos patógenos. En casos severos de COVID 19 hay
abundancia de dichas proteínas, esto llega a ocasionar una reacción llamada tormenta
de citocinas que trae como consecuencia: daño tisular, falla en órganos,
acumulación de fluidos en los pulmones y anoxia [20].
Además, en mujeres premenopáusicas se ve que
el estrógeno presenta una respuesta antiinflamatoria. Tenemos citocinas como
IL-6, IL-8 Y TNF- α que son inhibidas
por el estrógeno, cuando se
encuentra en la etapa más
fértil.
Algunos de los efectos que tienen las
hormonas sobre la trascendencia que tiene respecto al COVID- 19. Encontramos
que el estrógeno modula la producción de IL-6 y de IL-1- β donde la citocina
proinflamatoria genera tormenta de citocinas, también la activación, maduración y
producción de anticuerpos una buena respuesta de IgG, además de la
sobreexpresión de FoxP3 y producción de Treg, regulando la respuesta
inflamatoria. En el caso de la testosterona incrementará la producción de IL-10
antiinflamatorio, suprime la síntesis de moléculas del complejo principal de
histocompatibilidad (CPH), también disminuye la expresión de receptor Toll tipo
4 (TLR4) en macrófagos, disminuyendo su activación. Los eventos mencionados son
efectos importantes del sistema inmunológico en la respuesta contra el
SARS-CoV-2 [21].
El alza en los
niveles de óxido nítrico (NO) en mujeres que en varones:
El NO (Óxido nítrico) es un integrante
gaseoso del sistema inmunológico que permite la supresión de agentes patógenos
y especies raras del cuerpo. Lo más resaltante aún, es que el NO es apto para
reprimir la replicación de virus [22]. Los estudios muestran que
la síntesis de NO se ve aumentada por el estrógeno por medio de la regulación
positiva transcripcional a través del receptor de estrógeno del óxido nítrico
sintasa endotelial (eNOS) [23]. Un análisis sobre células
epiteliales bronquiales en humanos demostró que concentraciones biológicamente
importantes de estrógenos incrementaron significativamente la expresión de eNOS
y la síntesis de NO en estas células [24]. El efecto del estrógeno en
el NO puede adicionar una capa de protección contra la COVID-19, y la función
del NO como inhibidor de la replicación del virus puede fundamentar por qué las
mujeres tienden a presentar consecuencias menos graves de la infección por la
COVID-19.
Asimismo, se halló que el óxido nítrico es el
principal vasodilatador fisiológico donde hace vasodilatación por medio de la
activación de la vía guanilil ciclasa - GMP cíclico [25]. Las mujeres poseen
un enzima llamada aromatasa que transforma los sustratos de andrógenos en
estrógeno. En las mujeres, el estrógeno activa el receptor de estrógeno (ER),
que se adiciona al componente de respuesta del estrógeno (ERE) presente en el
promotor del gen eNOS para promover su transcripción y catalizar la síntesis NO
a partir de L- arginina . El óxido nítrico está involucrado en la
vasodilatación, al igual que en frenar la replicación viral [26].
Se descubrió que el contagio por COVID-19
normalmente se torna grave y mortal en pacientes con patologías
cardiovasculares e hipertensión preexistentes [27]. Por lo que, la vía
de vasodilatación de eNOS-NO-cGMP dependiente de estrógenos podría ser
fundamental en la ayuda de las pacientes con COVID-19.
CONCLUSIONES
La susceptibilidad de personas de sexo
masculino a desarrollar manifestaciones graves de COVID-19 según lo revisado si
encontramos una relación positiva. Hay diversas razones para explicar esto,
desde el punto de vista biológico, puede deberse a las diferencias en cantidad
de receptores ACE2 y la mayor cantidad TMPRSS2 en los hombres, así como a la
intervención hormonal en la respuesta inmunitaria y la síntesis de
vasodilatadores en el organismo femenino. Es necesario comprender y analizar
las diferencias de sexo en el desarrollo de la enfermedad por COVID-19, ya que
es de utilidad para identificar grupos vulnerables o desarrollar fármacos de
protección.
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