ARTÍCULO DE REVISIÓNREVISTA MÉDICA DE TRUJILLO

 

 

Influencia del gen CRELD1 en las cardiopatías congénitas de pacientes con síndrome de Down durante la pandemia por COVID -19.

Influence of the CRELD1 gene on congenital heart disease in patients with Down syndrome during the COVID -19 pandemic.

 

Frans Allinson Leiva-Cabrera1,a, Stephany Abigail Neyra-Vera1,b, Eduard Alexander Navarro-Luna Victoria1,b, Dorian Seryei Paredes-Ramirez1,b, Winnie Nordith Peña-Avalos1,b, Piero Alessandro Murga-Loayza1,b, Esther Melissa Paredes-Pizán1,b, Betsy Bellisa Paz-Ramos1,b, José Elkin Paredes-Floreano1,b

1  Universidad Nacional de Trujillo. Perú.

a  Biólogo, doctor en Ciencias Biológicas.

b  Estudiante de Medicina.

Correspondencia: Frans Allison Leiva Cabrera.                🖂 fleiva@unitru.edu.pe                             Recibido: 18/07/2022        Aceptado: 02/09/2022

Citar como: Leiva-Cabrera FA, Neyra-Vera SA, Navarro-Luna Victoria EA, Paredes-Ramirez DS, Peña-Avalos WN, Murga-Loayza PA, Paz-Ramos BB, Paredes-Floreano JE. Influencia del gen CRELD1 en las cardiopatías congénitas de pacientes con síndrome de Down durante la pandemia por COVID-19. Rev méd Trujillo.2022;17(3):089-092. doi: https://doi.org/10.17268/rmt.2022.v17i2.4861

 

RESUMEN

El síndrome de Down es una patología que, según la OMS, presenta una alta incidencia a nivel mundial y nacional, encontrándose frecuentemente asociada a defectos cardíacos congénitos. Afecta al material genético del ser humano y se origina por la no disyun ción del cromosoma 21 (XY, + 21 o XX, + 21) u otras alteraciones asociadas a este mismo cromosoma (mosaicismo, translocación). Se manifiesta con características peculiares en diversas áreas del organismo, entre las cuales destacan las cardiopatías congénit as, principalmente los defectos del tabique auriculoventricular (AVSD), causados por mutaciones en el gen CRELD1. Este gen contiene 9 exones, codifica moléculas de adhesión celular y la vez actúa como regulador de la vía de señalización de la calcineurina/ NFATc1, permitiendo así la correcta morfogénesis cardiaca. Por otra parte, el SD trae consigo defectos en el sistema inmune y respiratorio, de vital importancia hoy en día, dado que, deficiencias en su funcionamiento incrementan la vulnerabilidad frente a la Covid-19.

 

Palabras Clave: síndrome de Down, CRELD1, cardiopatías congénitas (Fuente: DeCS BIREME).

 

SUMMARY

Down syndrome is a pathology that, according to WHO, has a high worlwide and national incidence, frequently associated with congenital heart defects. It affects the human genetic material and it is caused by the nondisjunction of chromosome 21 (XY, + 21 or XX, + 21) or other alterations associated with the same chromosome (mosaicism, translocation). It manifests itself with peculiar characteristics in various areas of the body, among which congenital heart disease stands out, mainly atrioventricular septal defects (AVSD), caused by mutations in the CRELD1 gene. This gene contains 9 exons, encodes cell adhesion molecules and at the same time acts as a regulator of the calcineurin / NFATc1 signaling pathway, thus allowing correct cardiac morphogenesis. On the other hand,  DS  brings  with  it  defects in  the  immune  and  respiratory system,  with  vital importance today, given that deficiencies in their functioning increase vulnerability to Covid-19

 

Key words: Burnout, occupational stress, dentist (Source: MeSH).

 

INTRODUCCIÓN

El síndrome de Down (SD) es la aneuploidía más frecuente y fue descrita por John Down en 1866. Las cardiopatías congénitas se encuentran presentes en el 40-60% de pacientes con SD y representan la mayor causa de mortalidad en los primeros 2 años de vida (1). Se presentan con mayor frecuencia la persistencia del ductus arterioso (PDA), la comunicación interventricular (CIV), la comunicación interauricular (CIA) y comunicación auriculoventricular (AVSD) [2].

 

Análisis en humanos con trisomía 21 descartaron genes antiguamente candidatos para estas malformaciones, tales como DIRK1A y COL6A1 [3]. Esto sirvió como cimiento para que Cheryl L. Maslen logre identificar la mutación de CRELD1 en un 5.1% de individuos con SD que presentaban AVSD, lo que indica que las mutaciones en CRELD1 contribuyen a esta patogenia. 

 

A partir de un estudio realizado por la Universidad de Columbia, Nueva York en el año 2020, se identificaron altos niveles de citocinas como la interleucina-6 y el factor de necrosis tumoral alfa (TNF-α) asociados con la predisposición a complicaciones en cuadros clínicos de neumonía. Esta inmunodeficiencia combinada aumenta la tasa de mortalidad por Covid-19 [4].

 

Según el reporte de la OMS, se ha registrado a nivel mundial una incidencia de 1/1000 y en Perú, más de 1.6 millones presentan SD, lo que hace importante abordar esta temática durante tiempos de pandemia  y que  a partir de esto  se  puedan tener los cuidados pertinentes en el actual confinamiento.

 

En esta presente revisión se recopilo 45 artículos de bases de datos reconocidas y planteamos la posibilidad de complicaciones cardiacas en pacientes con SD a causa de infección por SarsCov-2. Para lograr esto, nos enfocamos en el estudio del gen CRELD1, responsable de las cardiopatías congénitas en los pacientes con SD. Asimismo, nos apoyamos de los avances más recientes en los ámbitos citogenético, molecular y embriológico relacionados con esta trisomía para profundizar nuestro conocimiento en el área investigativa.

 

METODOLOGÍA

Para la presente revisión narrativa se realizó una búsqueda bibliográfica en bases de Datos : Science Direct, Pubmed, Scopus, Proquest y Redalyc y otras con relación al caso de estudio.

 

GENÉTICA DEL SÍNDROME DE DOWN

El  síndrome  de  Down  (SD)  es  una  alteración  cromosómica  numérica  asociada  a importantes defectos congénitos.  Se  origina  por  una  trisomía  en  el  cromosoma  21 humano, el cua1 posee un tamaño aproximado de 48 Mb, donde 33,5 Mb se encuentran en el brazo q21, y de 5 Mb a 15 Mb en el brazo p21. Alberga cerca de 400 genes, varios de los cuales están vinculados con la variedad de complicaciones clínicas y rasgos fenotípicos observado en este síndrome. La mayoría de estos genes están ubicados en la región cromosómica DSCR, regiones cromosómicas pequeñas, con una longitud aproximada de 5,4 Mb extendida entre 21q22.11 y 21q22.3 [5]. El SD es causado en su mayoría por una posible no disyunción meiótica (95%, generalmente de origen materno) y con  menor  frecuencia,  por errores post  cigóticos mitóticos (5%).  Esta  alteración aumenta con el incremento de la edad materna, la cual tiene influencia sobre el desarrollo de este síndrome, presentando una incidencia de 1 en cada 1000 nacidos vivos [6,10].

 

TRISOMÍA 21, ORÍGENES DIVERSOS

Trisomía total o regular (completa o libre).

Corresponde a la forma más común de trisomía, constituyendo el 95% de casos de pacientes con SD [3]. El mecanismo que la origina es la no disyunción de los cromosomas homólogos del par 21 en la formación de los gametos con dos cromosomas 21 [11], que genera la fecundación de un embrión que poseerá una triple copia del cromosoma 21. Esto sucede en el 90% de los casos en la meiosis materna (primera división meiótica); mientras que el 10% restante corresponde a errores en la segunda división meiótica paterna [12].

 

Trisomía parcial.

Es la producción de una porción del cromosoma 21 adicional a las dos copias habituales, la cual suele ser perteneciente a la región 21q22.3. Está presente en menos del 1% de los casos, generando un cariotipo 46, XX o XY, dup (21) (q22.3) [13].

 

Mosaicismo.

Consiste en la presencia en un individuo de dos poblaciones celulares diferentes genéticamente, pero que proceden del mismo huevo o cigoto. En estos individuos, encontramos células con un cariotipo normal (46, XY o XX), mientras que otras células u otro tejido tendrán cariotipo Down (47, XY o XX + 21). Clínicamente, presentan las mismas características y problemas de salud los pacientes con SD de diferente origen. Sin embargo, la presencia de células con un número normal de cromosoma puede disminuir la gravedad de este síndrome [7,14].

 

Síndrome  de  Down  por  trisomía  21  regular  asociado  a  translocación robertsoniana 13,14.

Estas traslocaciones causan modificaciones al brazo largo de dos tipos de cromosomas acrocéntricos, los cuales son 13q y 14q, siendo estos últimos los más afectados, teniendo una alta probabilidad de transmitirse a otras generaciones y dar origen a productos con anormalidades cromosómicas [15].

 

CARDIOPATÍAS CONGÉNITAS Y SU RELACIÓN CON EL GEN CRELD1 EN PACIENTES CON SD

GEN CRELD1.

CRELD1  (cirrin/Cisteína rica en  dominios similares a EGF-1)  es una  molécula  de adhesión celular con 11 exones que abarcan 12 kb aproximadamente, se encuentra ubicado en el cromosoma 3p25.9. Posee elementos repetitivos (SINE y LINE) en los intrones 1, 2, 3, 4 y 9; y una repetición de hexanucleótidos simple en el intrón 6. Actúa como regulador de la vía de señalización calcineurina/ NFATc1, importante para la correcta morfogénesis cardiaca, la cual se desarrolla por medio de la fosforilación de NFAT (factor nuclear de las células T activadas) en el citoplasma y la variación en el calcio similar a cb-EGF [10,18-20].

 

Gen CRELD1 y CC en pacientes con SD

Las cardiopatías congénitas (CC) se observan en alrededor del 40% de los pacientes con SD, donde los defectos del tabique auriculoventricular (AVSD) tienen una incidencia de 3.5-5.3/10,000 nacidos vivos y constituye aproximadamente el 7,4% de todas las CC conocidas. Se produce por un fallo en el proceso de formación de los tabiques y válvulas auriculoventriculares (AV) a partir de las almohadillas endocárdicas, las cuales se expanden al infiltrarse en la matriz extracelular secretada por el miocardio circundante, para finalmente fusionarse y remodelarse. Se estima que existen una serie de alteraciones responsables como migración, división y adhesión celular endocárdica, con evidencia de desorganización del mitosol y la Matriz Extracelular en miocardiocitos, por desregulación génica [10].

 

Es la CC más común en niños con SD, donde 5-10% de los casos llevan una mutación sin sentido  en CRELD1,  la  cual  tiene  influencia  de  penetrancia  parcial  y  requiere  de interacciones con otros factores de riesgo para producir AVSD [3,10,16-20].

 

Mutaciones en el gen CRELD1.

En el 2003, un estudio logró identificar que en pacientes con AVSD parcial, existe una mutación de cambio de base única, C4201T, la cual genera una sustitución de Cys por Arg en el aa 329 (R329C) en el segundo dominio cb-EGF de la proteína CRELD1 para luego alterar el patrón de enlaces SS en este dominio. Otra mutación fue la de una transición heterocigota C → T en el exón 9, C4148T, obteniendo una sustitución de Ile por  Thr  en el aa 311  (T311I)  en  el  segundo  dominio  cb-EGF (21). Una  mutación particular que se presenta en el gen CRELD1 se da por la transición c.973G>A heterocigótica en el exón 9 provocando la sustitución de Glu por Lys en el aa 325 (E325K) en el segundo dominio cb-EGF [22,23].

 

Otra causa son las mutaciones sin sentido, las cuales son heredables; aquí tenemos a la mutación P286R del gen CRELD1 donde hay una regulación negativa en la expresión de Aggrecan y un aumento en la de Tenascina C, crucial para la matriz extracelular en la formación del tabique AV.

 

El  gen  CRELD1  permite  la  activación  de  la  calcineurina  independientemente  de la regulación   dependiente   de Ca 2+/calmodulina   al   interactuar   con   la   subunidad reguladora CnB. Además, se sabe que el dominio WE de la proteína CRELD1 permite el control de la función de la calcineurina y la actividad de NFATc1. Un estudio demostró que la deleción del nonapéptido en el dominio WE disminuye la translocación de NFATc1 al núcleo y la activación de la expresión génica dependiente de NFAT. Estas deficiencias impiden la interacción entre el CRELD1 y CnB. También se demostró que las mutaciones R107H y R329C deterioran la activación de calcineurina dependiente de CRELD1 y la translocación de NFATc1 al núcleo, provocando una alteración en la señalización celular y la formación de válvulas cardíacas [24].

 

Interacción alélica del gen CRELD1 y VEGFA.

El factor de crecimiento endotelial vascular A (VEGF-A), es un regulador de la vía del desarrollo de las válvulas a nivel cardiaco. Cuando se presenta un polimorfismo funcional a nivel de VEGF-A, VEGF-A, c. -634C, hay un aumento constitutivo de la expresión de VEGF-A, presentándose defectos del tabique cardíaco, lo que sugiere la posibilidad de ser un factor de riesgo genético [19].

 

La correlación de sus genotipos demuestra que las mutaciones sin sentido potencialmente patógenas en CRELD1 siempre están acompañadas por el alelo c.-634C de VEGF-A en individuos  con  AVSD. La  interacción  entre  CRELD1  y  VEGF-A  puede  alterar  la morfogénesis del canal AV causando mayor aumento de riesgo de AVSD en pacientes con SD de herencia multifactorial [10,19,25].

 

FISIOLOGÍA ALTERADA EN LAS CARDIOPATÍAS Y ALTERACIONES PRESENTES EN EL SD.

Las cardiopatías o defectos congénitos del corazón expresan una alteración morfo- fisiológica del corazón; además de los grandes vasos sanguíneos (arterias pulmonares y aorta) [30]. En el SD, la anomalía cardiaca más común es el defecto total del septum AV; sin embargo, también pueden existir defectos como la comunicación interauricular o interventricular, persistencia del conducto arterioso y la Tetralogía de Fallot [31,32,33]. Estas alteraciones producen cuadros de insuficiencia cardiaca, arritmias cardiacas o hipertensión pulmonar. Las cardiopatías, también, traen consigo problemas que afectan a otros sistemas como el respiratorio o gastrointestinal. Además, los pacientes con SD o que presenten cardiopatías congénitas, entre los primeros años de vida, serán más propensos a cuadros de desnutrición debido a un mayor gasto de energía de la que consumen [44,45].

 

CONCLUSIONES

Las mutaciones en el gen CRELD1 generan una respuesta anormal del gen VEGFA, el cual interviene en la morfogénesis del canal auriculoventricular, generando predisposición a sufrir AVSD. El dominio WE de la proteína CRELD1 es responsable de la activación de la calcineurina, por lo que, una alteración en el gen provoca anomalías en la señalización celular y en la formación de las válvulas cardíacas. Las cardiopatías congénitas conllevan a problemas en el sistema respiratorio, lo cual combinado con el desbalance inmunológico de los pacientes con síndrome de Down que genera la producción de citocinas proinflamatorias que complican los cuadros de neumonía, los vuelven más susceptibles a complicaciones producto del virus SARS-CoV-2.

 

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